Rekommenderas, 2020

Redaktionen

Gift ekutslag: Bilder och behandlingsalternativ
Vad är hypotyreoidism?
Fjorton hem rättsmedel för knäsmärta

Parkinsons: Kan denna "saknas länk" vara en orsak?

Forskare har nu identifierat en felaktig cellprocess som kan vara gemensam för olika former av Parkinsons, och de föreslår en mekanism genom vilken det kan leda till sjukdomen.


Forskare kasta nytt ljus på den potentiella orsaken till Parkinsons.

Denna process innefattar en grupp lipider eller fettmolekyler som kallas ceramider, vilka finns i cellmembran och spelar viktiga roller i deras funktion och struktur.

Ett papper som nu publiceras i tidningen Cellmetabolism beskriver hur teamet - vid Baylor College of Medicine i Houston, TX - gjorde den oväntade upptäckten i en fruktflödesmodell av ett felaktigt gentillstånd med Parkinsons-liknande symtom.

Tidigare studier har identifierat gener och celldefekter kopplade till Parkinsons sjukdom och andra hjärnstörningar med liknande symtom. Forskarna föreslår att ceramider är "saknas länk" än att ansluta dem.

"Många gener", säger seniorstudent, Hugo J. Bellen, professor i molekylär och human genetik och neurovetenskap vid Baylor College of Medicine, "har förknippats med Parkinsons sjukdom eller Parkinsonsjukdomar, men det finns fortfarande liten förståelse för hur dessa gener orsakar dessa förhållanden. "

Parkinsons sjukdom och Parkinsonism

Parkinsons sjukdom påverkar rörelsen och kommer att förvärras över tiden. Dess typiska symptom är tremor, muskelstyvhet och långsamhet. Det kan också ha ickemotoriska symptom, såsom sömnstörningar, depression, ångest och trötthet.

Det finns cirka 10 miljoner människor världen över med Parkinsons, med cirka 1 miljon bosatt i USA.

Medan sjukdomen oftast slår efter 50 års ålder, finns det en form som kallas Parkinsons början, som utvecklas hos yngre människor.

Sjukdomen utvecklas på grund av förstörelsen av nervceller, eller neuroner, i en del av hjärnan som styr rörelsen. Cellerna producerar en kemikalie som heter dopamin som bär meddelanden mellan hjärnan och resten av kroppen som är viktiga för att styra rörelsen.

Parkinsonism är en allmän term för tillstånd som ger symptom som liknar Parkinsons, särskilt långsam rörelse eller bradykinesi, vilket är den "definierande egenskapen". Parkinsons sjukdom är den vanligaste orsaken till Parkinsonism.

Fruktflygmodell av Parkinsonism

Studien började med forskning om den mänskliga genen PLA2GA6. Mutationer av genen är kända för att orsaka Parkinsonism och andra störningar som involverar förlusten av hjärnvävnad.

Tidigare studier har visat att genen innehåller instruktioner för att göra ett enzym som kallas fosfolipas. Enzymet verkar på fosfolipider, en grupp av fetter som är kända för att vara viktiga komponenter i nervsystemet, men bortsett från detta är inte mycket känt om dem.

Att studera effekterna av PLA2GA6 i cellerna använde forskarna en fruktflygmodell av Parkinsonism som gjordes genom att tysta iPLA2-VIA, vilket är flygelekvivalenten av den humana genen.

Fluor som saknade genen levde en tredjedel så länge som vanliga flugor, och deras celler uppvisade liknande egenskaper som mänskliga celler med PLA2G6 mutationer.

Forskarna bekräftade också, i linje med tidigare studier, att ungdomliga mutanta flugor var friska men gradvis utvecklade neurodegeneration som de åldrade.

Nervesystemet brister

De fann också att bristen på genen hade två andra effekter i flugorna: de tog längre tid att återhämta sig från fysiska konsekvenser, och de visade också progressiva problem med visuellt svar. Båda effekterna föreslog brister i nervsystemet.

När de undersökte neuronerna i ögon av mutanta flugor med elektronmikroskop, fann forskarna att deras membran innehöll onormala "inklusioner" eller klumpar som inte var närvarande i normala flugor.

De fann också flera andra abnormiteter, inklusive missbildade mitokondrier och onormalt stora lysosomer. Mitokondrier är fack inuti celler som producerar energi för cellen. Avvikelser i mitokondrier finns ofta i Parkinsons sjukdom.

Lysosomer är en annan typ av fack inuti celler som fungerar som återvinningscentraler för slitna cellmaterial, inklusive membran.

När man tittar på dessa resultat tillsammans, indikerar de "att iPLA2-VIA genen är viktig för att upprätthålla korrekt membranstruktur och form ", konstaterar Prof. Bellen.

Forskarna antog det för att iPLA2-VIA genen ger instruktioner för att göra enzymet som verkar på fosfolipider, de skulle hitta problem med fosfolipider i flugorna utan genen. Detta skulle då förklara resultaten.

Keramidernas roll

Men till sin förvåning fann forskarna inte vad de förväntade sig. Fosfolipiderna i de mutanta flugorna uppträdde normalt.

Så visade de sig uppmärksamhet på andra lipider, och det här är när de märkte onormalt höga nivåer av ceramider i de filer som saknade iPLA2-VIA gen.

De gav sedan några av mutanten flyger läkemedel som blockerar ceramidproduktion. Teamet fann att, jämfört med obehandlade mutanta flugor, hade de behandlade mutantflugorna inte bara lägre nivåer av ceramider i sina celler, men de visade också reducerade symtom på neurodegenerering och flera andra nervsystembrister. Deras celler hade också färre abnormiteter i deras lysosomer.

Vidare undersökning avslöjade att problemet låg i återvinning och återvinning av lipider i ceramider. En annan cellkomponent kallad retromer finner och extraherar lipiderna innan de kommer in i lysosomer för återvinning och skickar dem till membranen. Om lipiderna inte extraheras slutar de återvinnas för att producera mer ceramid.

Om retromeren inte fungerar ordentligt, kommer ceramiderna att öka, vilket leder till styvhet i cellmembranen. Detta skapar en ond cykel som avaktiverar retromeren ytterligare, vilket ger en ytterligare ökning av ceramidnivåerna. Så småningom orsakar detta neurodegenerering.

Andra länkar och alfa-synuclein

I en annan del av studien bekräftade laget att de mutanta flugorna hade lägre nivåer av retromerproteiner som heter VPS35 och VPS26. I normala flugor bifogas dessa till iPLA2-VIA-proteiner och hjälper till att stabilisera retromerfunktionen.

Ytterligare tester visade att förbättrad retromerfunktion ledde till minskningar av de defekter som observerades i mutantfruktflugorna som saknade iPLA2-VIA gen. "Intressant," konstaterar professor Bellen, "mutationer i Vps35 gen orsakar också Parkinsons sjukdom. "

Forskarna replikerade fynden med hjälp av laboratorievuxna djurhjärnceller. De fann också att höga halter av ett protein som ofta finns i hjärnan i Parkinsons sjukdom, kallad alfa-synuclein, orsakar också retromerdysfunktion, stora lysosomer och ökningar i ceramidnivåer.

Forskarna föreslår att deras fynd avslöjar en ny länk mellan tidigare oupphörliga egenskaper hos Parkinsons sjukdom.

"Vi tycker att vårt arbete är viktigt eftersom det pekar på en potentiell mekanism som leder till Parkinsonism och kanske Parkinsons sjukdom."

Prof. Hugo J. Bellen

Populära Kategorier

Top