Rekommenderas, 2019

Redaktionen

Kan onani orsaka erektil dysfunktion?
Vad är orsaken till huvudvärk?
Ankyloserande spondylit: Röntgen- och bildteknik

Hur förstörande av en tumörpromotor kan leda till nya cancerbehandlingar

Forskare har knäckt en cellmekanism som driver tumörbildning i de flesta typer av cancer. Detta resultat kan leda till välbehövliga nya terapier för cancer, inklusive den svår att behandla trippel-negativa bröstcancer.


Forskare har zoomet in på en cellulär mekanism som stabiliserar ett tumörkörande protein. Att störa det kan leda till nya terapier.

Upptäckten avser molekylaktiviteten hos tumörsuppressorproteinet p53. Detta protein sitter inuti cellens kärna och skyddar cellens DNA från påfrestning. Den har förvärvat smeknamnet "förmyndare av genomet" av denna anledning.

Muterade former av p53, som är vanliga i cancer, uppträder dock annorlunda än vanligt p53. I stället för att skydda cellen kan de ta på onkogena eller tumörfrämjande egenskaper och bli aktiva förare av cancer.

Tidigare studier hade redan visat att p53-mutationer är stabila än deras icke-mutativa motsvarigheter och kan ackumuleras tills de förmörkar dem i kärnan. Mekanismen bakom stabiliteten hos p53-mutationer förblev dock oklart.

Nu har forskare från medicinska och folkhälsohögskolan vid University of Wisconsin-Madison unpicked stabiliseringsmekanismen, och de föreslår att det erbjuder ett lovande mål för nya cancerbehandlingar. Deras resultat finns i tidningen Naturcellbiologi.

Den stabiliserande processen involverar två molekyler: enzymet PIPK1-alfa och dess "lipid messenger" PIP2. Mellan dem verkar de reglera funktionen av p53.

"Även om p53 är en av de vanligaste muterade generna i cancer, säger co-leadforskare och studieförfattare Vincent L. Cryns, som är professor i medicin", har vi fortfarande inga droger som specifikt riktar sig mot p53. "

"Genets väktare"

P53-proteinet skyddar genomet på flera sätt. Inuti kärnan binder den till DNA. När ultraviolett ljus, strålning, kemikalier eller andra ämnen orsakar skador på DNA, bestämmer p53 huruvida skadan skall repareras eller instrueras i cellen för självförstöring.

Om beslutet är att reparera DNA, utlöser p53 andra gener för att starta denna process. Om DNA: n är omöjligt, stannar p53 cellen från att dividera och skickar en signal för att påbörja apoptos, vilket är en typ av programmerad celldöd.

På så sätt förhindrar icke-mutant p53 celler med skadat DNA från att dela upp och potentiellt växa till cancer tumörer.

Emellertid involverar många mutanta former av p53 en förändring i ett enda byggsten eller aminosyra i proteinmolekylen, vilket förhindrar det från att stoppa replikationen av celler med skadat DNA.

Med hjälp av ett antal cellkulturer upptäckte laget bakom den nya studien att PIPK1-alfa-enzymet kopplar samman med p53 för att göra PIP2 när cellerna blir stressade på grund av DNA-skada eller en annan orsak.

PIP2 binder också starkt till p53 och får proteinet att associera med "små värmekokproteiner". Det är denna association med värmekokproteiner som stabiliserar mutant p53 och gör det möjligt att främja cancer.

"Små värmekokproteiner är riktigt bra för att stabilisera proteiner", förklarar prof. Cryns.

"I vårt fall underlättar deras bindning till mutant p53 sannolikt sina cancerfrämjande åtgärder, något som vi aktivt utforskar", tillägger han.

Rikta p53 för att bekämpa cancer

Forskarna blev förvånade över att hitta PIPK1-alfa och PIP2 i cellkärnan, eftersom dessa två molekyler tenderar att förekomma endast i cellväggar.

De fann också att störning av PIP2-vägen hindrade ackumuleringen av mutant p53, vilket effektivt stoppade det från att främja tumörutveckling.

Teamet föreslår att bli av med mutant p53 kan vara ett kraftfullt sätt att bekämpa cancer där det är nyckelfaktorn.

Detta kan vara en lovande väg för att upptäcka droger för att behandla trippel negativ bröstcancer, en aggressiv typ som i sin natur har få andra drivrutiner för droger att rikta in sig på.

Forskarna trawlar redan för föreningar som blockerar PIPK1-alfa och kan bli kandidatdroger för behandling av tumörer med mutant p53.

"Vår upptäckt av detta nya molekylära komplex pekar på flera olika sätt att rikta p53 mot destruktion, inklusive blockering av [PIPK1-alfa] eller andra molekyler som binder till p53."

Prof. Vincent L. Cryns

Populära Kategorier

Top